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KRUYS Véronique
Unités
Laboratoire de Biologie moléculaire du gène
Responsable d'Unité : Oui
La régulation de l'expression des gènes est un processus fondamental pour le maintien de l'homéostasie des cellules. Le dérèglement de ce processus conduit invariablement au développement de pathologies chez l'Homme. Dès lors, la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour un grand nombre de pathologies humaines dépend de la capacité à moduler les mécanismes de contrôle de l'expression des gènes. Historiquement, l'étude des régulations génétiques chez les mammifères a été principalement basée sur la compréhension des mécanismes qui contrôlent la transcription. Cependant, il est devenu évident depuis quelques années que les étapes post-transcriptionnelles constituent des points fondamentaux de contrôle de l'expression des gènes dans la cellule. La maturation des ARNs messagers est un processus complexe: Après la transcription les ARNms s'associent avec une très grande variété de protéines et de petits ARNs qui contribuent à leur maturation aux extrémités 5' et 3' (coiffage, polyadénylation) et à leur épissage. Les messagers sont ensuite soumis à un contrôle de qualité (détection de codon stop précoces) avant d'être acheminés vers le pore nucléaire, transportés vers le cytoplasme afin d'y être traduits, stockés ou dégradés. Ces étapes sont étroitement contrôlées et coordonnées entre elles afin d'assurer que seuls des messagers de qualités soient traduits au bon endroit et au bon moment. Notre laboratoire étudie différents aspects de la régulation post-transcriptionnelle de l'expression des gènes avec un intérêt particulier pour le mécanisme de contrôle de la traduction et de la stabilité des ARNms par les séquences riches en adénines et uridines (séquences ARE).
Projets
La secrétion de Peptides anti-microbiens est un mécanisme central utilisé par les invertébrés pour leur défense contre les infections. Chez la mouche drosophile, la synthèse de ces peptides est un processus hautement régulé permettant un relargage rapide des peptides dans l'hémolymphe lors d'un contact avec les pathogènes et un arrêt rapide de prodution lorsque les pathogènes sont éliminés. Nous avons observé que les peptides anti-microbiens possèdent un profil d'expression transitoire ou soutenu dans des cellules S2 de drosophile traitées avec du peptidoglycan bactérien. De plus, les gènes codant pour des peptides qui possèdent un élément riche en Adénine et uridine dans la partie 3' non traduite de l'ARN messager sont soumis à un contrôle post-transcriptionnel qui affecte la stabilité de l'ARN messager. Cecropin A1 représente le prototype de cette classe de gène codant pour des peptides anti-microbiens. Le laboratoire étudie les mécanisme moléculaire qui contrôlent la production de ce peptide dans les cellules de drosophile.
Etude du mécanisme de régulation post-transcriptionnelle dépendant des séquences AU-riches.
Les séquences AU-riches présentes dans la partie 3' non traduite des ARN messagers de nombreuses cytokines, protooncogènes et facteurs de croissances, influencent soit la traductibilité, soit la stabilité de ces ARN. Le mécanisme de ces régulations est analysé.
Etude in vivo des fonctions de la protéine de liaison à l'ARN TIAR.
TIAR et son homologue TIA-1 appartiennent à la famille des protéines de liaison à l'ARN à domaines RRM. Ces protéines possèdent des fonctions nucléaires mais également cytoplasmiques. En particulier, des études in vitro ont montré que ces protéines se fixent sur l'élément riche en adénine et uridine présent dans la partie 3' non traduite de l'ARNm codant pour le TNF (Tumor Necrosis Factor)AU-riche et il a été montré que dans ces conditions la protéine TIA_1 est un régulateur traductionnel de l'ARNm du TNF. L'importance de TIAR dans ce mécanisme de contrôle n'a pour l'instant pas été démontré in vivo. Nous avons généré des souris transgéniques qui surexpriment le gène codant pour la protéine TIAR. Cette surexpression ubiquiste de tiar induit la mortalité lors d'étapes précoces du développement embryonnaire. Dès lors nous envisageons de produire une souris transgénique présentant une surexpresion tissu spécifique du gène codant pour TIAR. le projet vise en particulier à déterminer l'effet d'une surproduction de TIAR dans les cellules productrices de TNF.
Etude du contrôle post-transcriptionnel opéré par les éléments riches en dénines et uridines situés dans la partie 3' non codantes d'ARNm de cytokines.
Etude des mécanismes de traffic nucléo-cytoplasmique des protéines de liaisons aux ARNms.
Etude des mécanismes de traffic nucléo-cytoplasmique des protéines de liaisons aux ARNms.
